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细胞治疗新动态!国产CAR-T奔赴战场
时间:2020-11-05

近日,亘喜生物完成C轮1亿美元融资,本轮融资由Wellington Management Company、OrbiMed和Morningside Ventures领投,Vivo Capital跟投。亘喜生物成立于 2017 年,旨在攻克行业所面临的自体和同种异体CAR-T细胞产品普遍存在的技术挑战。


CAR-T治疗属于细胞治疗的范畴,后者是当下生物医药研发最热门的赛道之一。细胞治疗是指将正常或基因工程化人体细胞移植或输入体内,替代受损细胞、增强免疫功能,进而治疗疾病,可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗两大类。在十三五《医药工业发展规划指南》中,强调支持基因测序、肿瘤免疫治疗、干细胞治疗、药物伴随诊断等新型医学技术发展,完善行业准入政策。可以预见,随着细胞治疗的持续火热,十四五期间国家将持续出台利好政策推动行业快速发展。

干细胞治疗


干细胞是一种拥有“72变”能力的细胞。干细胞(Stem cells,SC)是人体内具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞,可以理解成具有“72变”的细胞,即在一定条件下可诱导分化为神经细胞、肝脏细胞、心肌细胞等人体功能细胞,主要存在于早期胚胎、胎盘及其附属物、骨髓、外周血和成年人组织中。通过分离、体外培养、基因修饰,干细胞可在体外繁育出全新的、正常的功能细胞、组织或器官,最后通过移植实现对疾病的治疗。


目前全球有十余款干细胞药物上市。以Mesoblast公司的MPC干细胞药物为例,MPC源自健康捐献者骨髓中的间充质前体细胞,经过体外的富集、扩增和分化,形成软骨、脂肪和肌肉细胞,再回输入患者体内进行治疗,可加速骨折愈合及椎间盘愈合。


国家政策的不允许是我国干细胞产品落地的最大阻碍。但目前我国仍未有干细胞产品上市,绝大多数企业仍处于“干细胞存储”这一产业链最上游环节,核心原因在于国家并未允许干细胞药物的产业化。早年干细胞乱象仍历历在目,部分医疗机构推出干细胞治疗业务,宣传能治愈癌症、糖尿病等疾病,在2015年《干细胞临床研究管理办法(试行)》出台后,该现象已经杜绝。但当下仍有一些违规企业在宣传干细胞治疗的“神奇疗效”。


监管的困难和个体化的用药方案是政策开放的掣肘。国家不允许的背后实际上有两方面的原因,一是监管容易出现漏洞。北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣认为,我国曾经将干细胞作为“医疗手段”来管理,现在当作“药”来审批管理。在“药”的管理下,药监部门负责临床研发,卫健委负责管理医院的临床研究资质,在个别地区的执行层面上,容易出现同时监管、监管缺位的问题,给相关企业钻空子的机会。二是干细胞治疗属于个体化治疗,上市后难以像药物一样广泛使用。中国科学院动物研究所所长周琪认为,除了骨髓移植可以在临床上不经审批开展常规治疗之外,目前没有一个干细胞疗法可以真正像药物一样可在临床上广泛使用。


免疫细胞治疗


免疫细胞治疗的核心是肿瘤细胞免疫治疗,通过激活或增强人体免疫细胞发挥抗肿瘤的作用。其中,CAR-T免疫疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy)由于在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗上有着显著的疗效,被认为是继PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物最有前景的肿瘤治疗方式。


CAR-T的原理是人为修饰T细胞。通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体,使T细胞能够表达出特异性识别肿瘤抗原的抗体,从而激活人体免疫细胞,消灭肿瘤细胞。可以简单理解为在T细胞表面安装一个“探测器”,当探测器检测到肿瘤细胞表面的特异信号,激活T细胞,并引导T细胞杀灭肿瘤细胞。因此,在该原理下,不难发现,关键是要找到一个肿瘤细胞与正常细胞的不同的信号分子,设计出针对该信号分子的“追踪器”。然而,难点在于肿瘤细胞是正常细胞发生基因突变所致,找到截然不同的信号分子难度很高。因此,CAR-T治疗在消灭肿瘤细胞的同时,会一并将正常细胞杀死,副作用过于剧烈,甚至会造成病人死亡。


CD-19仅在B细胞表达、不在体细胞表达的特性使之成为完美的靶点。经过不懈的努力,科学家们最终发现了CD-19这一靶点。由于CD-19仅在未成熟的B细胞表面表达,在体细胞表面不表达,因此可以用于消灭携带CD-19、由B细胞变异的肿瘤,毕竟即使人体缺少B细胞仍然可以生存。这也导致目前利用CAR-T疗法仅可治疗B细胞肿瘤,包括急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤等,但对于其他细胞发生的突变无能为力。


目前,全球共有三款CAR-T药物获批上市,分别是诺华制药的Kymriah和凯特制药(吉利德科学旗下公司)的Yescarta和Tecartus。2017年8月,诺华的Kymriah获FDA批准上市,用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病,随后于2018年获批第二个适应症,用于治疗复发或难治性弥散性B细胞淋巴瘤的成人患者。2019年Kymriah(Tisagenlecleucel)在国内获批临床,目前处于III期临床。


2017年10月,Yescarta获FDA批准上市,用于治疗成人复发或难治性B细胞淋巴瘤。Yescarta在中国的商业许可权属于复星凯特生物科技有限公司,该公司于2017年成立,为复星制药与凯特制药的合资公司。2018年8月,CDE正式批准了Yescarta的IND申请。2020年3月,Yescarta(益基利仑赛注射液(拟定))纳入优先审评。


2020年7月27日,凯特制药的第二款CAR-T产品Tecartus获FDA批准上市,用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者,成为全球首个治疗MCL的CAR-T产品。


Kymriah价格远高于Yescarta。从价格的角度,Kymriah47.5万美元的定价高于Yescarta37.3万美元的价格。高昂的价格限制了CAR-T治疗的普适性,但考虑到CAR-T的制备需要经历提取、修饰、扩增等复杂的流程,目前企业并未有降价的举措。更值得注意的是,CAR-T疗法对癌症晚期患者并不适用,原因在于制备的生产时间较长,使治疗效果远低于预期。。


Yescarta销售额领先于Kymriah。从疗效的角度,并未有试验头对头对比二者的疗效,不同的试验也导向不同的结果。值得一提的是,从共刺激区的角度,Yescarta使用的是CD28共刺激区,而Kymriah使用的是4-1BB共刺激区。在Science Signaling上发表的一篇文章认为,含有CD28共刺激区的CAR-T细胞比含有4-1BB共刺激区的细胞攻击肿瘤细胞的速度和强度更高;而根据艺妙神州在ASCO年会上提交的摘要则显示,相比CD28,4-1BB CAR-T细胞安全性和有效性更高。因此,两者的疗效尚未决出雌雄。但在销售数据上,Yescarta更胜一筹。2019年,Kymriah全球销售额为2.78亿美元,Yescarta的全球销售额为4.56亿美元,这或许主要归因于价格的优势。


国内CAR-T疗法的研发方兴未艾。目前,国内共有12家企业18个CAR-T疗法获批临床,大部分处于临床I期。其中,南京传奇生物的JNJ-4528 /JNJ4828。(JNJ-4528为在美国和欧洲正在研究的试验用药品的代号,LCAR-B38M为在中国研究的试验用药品的代号,均代表了相同CAR-T细胞疗法)研发速度居前,目前在FDA已启动CARTITUDE-4三期临床,治疗复发性和来那度胺(Revlimid)难治性多发性骨髓瘤,有望于2020年底之前向FDA申请BLA。国内已启动二期临床,评价LCAR-B38M抗原嵌合受体T细胞制剂的安全性和有效性。


CAR-T疗法目前存在价格昂贵和适用性较窄等不足。尽管CAR-T疗法的研究正在如火如荼地推进中,但CAR-T推广同样存在难点。一方面,是价格过于高昂,接近30W元的价格让许多患者望而却步,未来仍需要通过技术攻关降低成本,进一步提升治疗的可及性。另一方面,目前CAR-T主要运用于血液肿瘤领域,在实体瘤领域的运用尚不理想。但在肿瘤领域,实体瘤的患者人数接近血液肿瘤的两倍。因此,如何将CAR-T运用于实体瘤也是接下来的研发重点。衷心希望科学家在CAR-T这一领域不断突破,勇攀高峰。

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