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抑制15-PGDH蛋白可让年老小鼠的肌肉返老还童
时间:2020-12-14
       在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现阻断年老小鼠体内一种蛋白的活性一个月,可以恢复它们萎缩肌肉的质量(mass)和力量,并帮助它们在跑步机上跑得更久。相反,增加年轻小鼠体内这种蛋白的表达会导致它们的肌肉萎缩和削弱。相关研究结果于2010年12月10日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength”。


       论文通讯作者、斯坦福大学医学院微生物学与免疫学教授Helen Blau博士说,“这种改善是非常显著的。在一个月的治疗后,年老小鼠变得强壮了大约15%到20%,它们的肌纤维看起来像年轻小鼠中的肌肉。考虑到人类在50岁左右后,每10年损失约10%的肌肉力量(muscle strength),这是很了不起的。”

这种蛋白之前并未被证实与衰老有关。这些研究人员发现,这种称为15-PGDH的蛋白的数量在衰老的肌肉中升高,并在其他较老的组织中广泛表达。他们在人体组织中进行的实验为未来治疗人们衰老时出现的肌无力带来了希望。

衰老过程中的肌肉损失(muscle loss)

衰老过程中的肌肉损失被称为肌肉减少症(sarcopenia),每年在美国的医疗支出中占了数十亿美元,这是因为人们失去了自理能力,经历了更多的跌倒,行动能力越来越差。它是由于肌肉结构和功能的改变:肌纤维萎缩,称为线粒体的细胞能量工厂的数量和功能减少。

Blau和她的同事们长期以来一直对了解肌肉损伤后和杜氏肌肉萎缩症等疾病中的肌肉功能感兴趣。此前,他们发现一种名为前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)的分子可以激活肌肉干细胞,这些干细胞会迅速活跃起来,从而修复受损的肌纤维。

Blau说,“我们想知道这种相同的途径是否也可能在衰老中发挥重要作用。我们惊讶地发现,PGE2不仅能增强肌肉干细胞在再生中的功能,还能作用于成熟的肌纤维。它具有强大的双重作用。”

PGE2水平受15-PGDH的调控,后者可降解PGE2。这些研究人员使用高灵敏度的质谱技术(一种区分密切相关分子的方法)确定,与年轻小鼠相比,年老小鼠肌肉中的15-PGDH水平升高,而PGE2水平较低。

他们在人类肌肉组织中发现了类似的15-PGDH表达模式:来自70多岁和80多岁早期的人的肌肉组织中的15-PGDH表达水平高于来自20多岁中期的人的肌肉组织。

论文第一作者、Blau实验室的Adelaida Palla博士说,“我们从以前的研究工作中得知,PGE2对年轻肌肉的再生是有益的。但是,它的半衰期很短,因此很难转化为一种疗法。当我们抑制15-PGDH时,我们观察到PGE2水平的系统性升高,从而导致年老小鼠全身肌肉的改善。”

抑制15-PGDH

这些研究人员在一个月内每天给小鼠注射一种阻断15-PGDH活性的小分子,并评估该治疗对年老小鼠和年轻小鼠的影响。

Blau说,“我们发现,在年老小鼠中,即使只是部分抑制15-PGDH,也能将PGE2恢复到年轻小鼠中的生理水平。这些小鼠的肌纤维比治疗前变得更大,更强壮。线粒体数量更多,外观和功能都像年轻小鼠肌肉中的线粒体。”此外,接受治疗的年老小鼠也能比未接受治疗的年老小鼠在跑步机上跑得更久。

当Palla和她的同事们进行了反向实验--在年轻小鼠体内表达15-PGDH时,情况正好相反。这些小鼠失去了肌肉张力(muscle tone)和肌肉力量,它们的肌纤维发生萎缩,变得更弱,就像那些年老小鼠一样。

最后,这些研究人员观察了PGE2对人类肌管(myotube)---未成熟的肌纤维---在实验室培养皿中生长的影响。他们发现,用PGE2处理肌管后,肌管的直径增大,肌管中的蛋白合成增加---这证明PGE2直接作用于肌肉细胞,而不是这种组织微环境中的其他细胞。

Blau说,“很明显,15-PGDH这种调节剂对肌肉功能有着深远的影响。我们希望这些发现可能会带来改善人类健康的新方法,并影响许多人的生活质量。这是我的主要目标之一。”

Blau和Palla正在研究更多关于什么控制15-PGDH在正常衰老过程中的水平和活性,以及它如何影响身体其他组织的功能。

Blau说,“这些年老小鼠在跑步机上表现得更好,但这不仅仅需要增加肌肉力量。比如,心脏和肺部等其他器官系统也参与其中。这表明整个小鼠的功能得到了全面的改善。”
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